Диабетические ангиопатии

Материалы / Биохимия сахарного диабета / Диабетические ангиопатии

Страница 4

Микроангиопатии.Нефропатия - одна из основных форм диабетических микроангиопатий.

Нефропатия бывает примерно у трети больных ИЗСД. Основной характеристикой диабетической нефропатии на завершающих стадиях является гломерулосклероз и нефросклероз, приводящие к хронической почечной недостаточности и к гибели больных от уремии. Клинические признаки нефропатии появляются через 10 - 15 лет после манифестации диабета, и еще в течение нескольких лет болезнь развивается до финальных состояний с появлением симптомов уремии. Диабетическая нефропатия - одна из главных причин инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом.

Основу капиллярной стенки в клубочках составляет базальная мембрана клубочков (БМК). На внутренней поверхности БМК располагаются эндотелиальные клетки, на внешней - подоциты. Фильтрация плазмы происходит через фенестры (окна) – промежутки между эндотелиальными клетками на внутренней поверхности капилляра, и между отростками подоцитов – на наружной поверхности. Между капиллярами находится мезангий, имеющий древовидную форму и поддерживающий капилляры. Мезангий содержит мезангиальные клетки и мезангиальный матрикс. Мезангиальные и эпителиальные клетки синтезируют и секретируют компоненты мезангиального матрикса и БМК.

Основная функция почечного клубочка - обеспечить достаточную скорость фильтрации плазмы и в то же время жестко ограничить прохождение альбумина и других белков плазмы. И то, и другое определяется свойствами БМК. Плотность укладки молекул коллагена IV типа и протеогликанов определяет избирательность фильтрации по размеру фильтрующихся молекул. Гепарансульфатные цепи ГСПГ содержат много сульфатных групп, ионизированных при физиологических значениях рН. Отрицательный заряд этих молекул при фильтрации плазмы крови обеспечивает избирательную проницаемость БМК для белков в зависимости от их заряда. Альбумин человека, имеющий молекулярную массу 66 кДа (эллипсоид размером 38х150 ангстрем) и отрицательный заряд (-18 при рН 7,4), в норме лишь в небольших количествах пересекает БМК и попадает в первичную мочу. Профильтровавшийся альбумин затем эндоцитируется тубулярными клетками. Т о альбуминурия является следствием главным образом нарушения проницаемости БМК, но определенный вклад может вносить и нарушение функции тубулярных клеток.

Базальные мембраны почечных клубочков - очень интенсивно функционирующая структура: у человека за сутки фильтруется через них 180 л плазмы крови, т. е. вся жидкость организма четырежды за сутки проходит через БМК, и БМК выступает главным функциональным элементом клубочка. Канальцы нефрона тоже интенсивно функционирующие структуры, только поток воды и растворенных в ней веществ идет в обратном направлении - из первичной мочи в кровь, причем ряд веществ реабсорбируется против градиента концентрации. Однако масса канальцевой зоны значительно больше массы клубочков. Т о БМК в большей мере подвержена риску повреждения, чем другие органы, поскольку вместе с плазмой через нее идет массивный поток токсичных веществ, включая ППГ. Вероятно, гомеостаз БМК в норме поддерживается соответствующей скоростью репарации повреждений. К сожалению, нет достаточных сведений о скорости обновления белков БМК.

Считают, что при диабете повышенная в течение многих лет концентрация ППГ приводит к утолщению стенки кровеносных сосудов, экспансии мезангиального матрикса, утолщению базальных мембран. По результатам исследований гломерулярных клеток в культуре и клубочков от крыс со стрептозотоциновым диабетом можно заключить, что при диабете индуцируется экпрессия мРНК коллагенов I. III, IV и VI типов, фибронектина, ламинина, и снижается синтез мРНК гепарансульфатных протеогликанов. Уменьшение содержания гепарансульфатов относительно других компонентов ведет к нарушению структурной организации БМК и увеличению ее проницаемости для белков.

При инкубации мезангиальных клеток крысы с экзогенными ППГ активируется экспрессия мРНК коллагена IV, ламининов, гепарансульфата. Если здоровым мышам ввести ППГ-альбумин (мышиный), то увеличивается содержание компонетов межклеточного матрикса и активируется экспрессия мРНК ТФР-. Мышам линии  с диабетом и с повышенным содержанием гликированного альбумина в крови вводили мышиные моноклональные антитела, специфичные к мышиному гликированному альбумину. Через 4 недели наблюдали заметное снижение протеинурии, экспансии мезангиального матрикса и экспрессии мРНК коллагена IV и фибронектина. Т о циркулирующий ППГ-альбумин хронически повреждает клубочки, которые отвечают гиперпродукцией матрикса, опосредованной ТФР-.