Атеросклероз и роль перекисного окисления липидов

Материалы / Атеросклероз и роль перекисного окисления липидов

Страница 2

Кроме того, в ряде клеток и тканей обнаружены специализированные ферменты - циклооксигеназы (ЦО) и липоксигеназы (ЛОК), катализирующие свободнорадикальное перекисное окисление арахидоната и других ПНЖК с образованием циклических эндоперекисей и алифатических гидроперекисей соответственно.

Циклические эндоперекиси являются интермедиатами ферментативного синтеза простагландинов, тромбоксанов и простациклина – внутриклеточных медиаторов, участвующих в регуляции целого ряда важнейших биохимических процессов. Так, нестабильный метаболит, синтезируемый тромбоцитарной ЦО, - тромбоксан А2 является весьма активным контрактантом и агрегирующими тромбоциты агентом. В микросомах эндотелия сосудов циклические эндоперекиси претерпевают ферментативную трансформацию в простациклин, который в противоположность тромбоксану обладает выраженной антиагрегационной способностью и вызывает расслабление гладкой мускулатуры стенки сосудов.

Цитозольная ЛОК осуществляет биосинтез алифатических моно - и дигидроперекисей и их производных – лейкотриенов и липоксинов – физиологически активных эйкозаноидов, ответственных за иммунные и воспалительные реакции организма, а также хемотаксис, хемокинез и другие клеточные реакции. Образованные ЛОК гидроперекиси ПНЖК и продукты их восстановления также обладают высокой биологической активностью: 5-, 12- и 15-гидроперекиси арахидоната являются вазодилататорами, а 13-гидрооксилинолеат, синтезируемый с участием ЛОК эндотелия стенки сосуда, препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Поскольку липопероксиды весьма нестойки и могут подвергаться дальнейшей окислительной деструкции, в процессе ПОЛ, кроме первичных продуктов, накапливается большое количество вторичных продуктов. Наиболее важными из них являются ненасыщенные альдегиды, малоновый диальдегид (МДА) и продукты его взаимодействия с аминосодержащими соединениями – флюоресцирующие шиффовы основания, а также компоненты, образующиеся при полимеризации окисленных липидов и белков, - цероидные или возрастные пигменты и липофусцин. Образующиеся в процессе ПОЛ и гидроперекиси, ненасыщенные альдегиды и МДА являются мутагенами и обладают выраженной цитотоксичностью: подавляют активность гликолиза и окислительного фосфорилирования, ингибируют синтез белка и нуклеиновых кислот, окисляют белковые тиолы и дисульфиды, нарушают секрецию триглицеридов гепатоцитами, вызывают конверсию микросомального цитохрома Р450 в неактивную форму Р420, ингибируют различные мембранно-связанные ферменты, в том числе глюкозо-6-фосфатазу в микросомах, а также аденилатциклазу и 5-нуклеотидазу в плазматических мембранах печени.

Поскольку первичные и вторичные продукты ПОЛ оказывают выраженное повреждающее действие, в организме должны существовать регуляторные механизмы, ограничивающие накопление высокотоксичных продуктов. Реакции автоокисленных ПНЖК в биомембранах могут подавлять природные антиоксиданты, важнейшим из которых является a-токоферол. Ведущую роль в регуляции процессов ПОЛ в организме играют “антиоксидантные” ферменты, способные утилизировать анион-радикалы кислорода (супероксиддисмутаза – СОД), Н2О2 (каталаза) и ПЛ (глутатионпероксидаза – ГП; глутатион-S-трансфераза).

При экспериментальной гиперхолестеренинемии у лабораторных животных (кроликов, крыс и мини-свиней) нами отмечено значительное увеличение активности NADPH-зависимой ферментной системы ПОЛ в микросомах печени, сопровождающееся изменениями конформации мембран эндоплазматического ретикулома и как следствие этого изменением активности мембранно-связанных ферментов. Поскольку накопление гидроперекисей в мембранах сопровождается изменением их жидкостности, противоположным изменению жидкостности мембран при накоплении ХС, можно полагать, что активация ПОЛ на фоне увеличения содержания ХС в биомембранах печени при гиперхолестеринемии связана с компенсаторной реакцией организма, направленной на сохранение исходной микровязкости мембран. Накопление ацилгидроперекисей в микросомальных мембранах гепатоцитов при гиперхолестеринемии сопровождается изменением активности ряда микросомальных ферментов и, в частности, ингибированием ключевого фермента катаболизма ХС и образования желчных кислот – микросомальной 7a-гидроксилазой ХС. Одновременно в печени животных с гиперхолестеринемией наблюдается снижение активности антиоксидантных ферментов – СОД и ГП, т. Е. В гепатоцитах при атерогенезе, действительно, создаются условия для быстрого накопления липогидроперекисей ввиду увеличения скорости их генерирования и снижения скорости их ферментативной утилизации. Активация ферментативного перекисного окисления мембранных фосфолипидов в печени сопровождается соокислением мембранного ХС с образованием целого ряда полярных продуктов: гидроперокси -, эпокси -, кето - и оксипроизводных. Поскольку активация ПОЛ в гепатоцитах не сопровождается нарушением образования и секреции ЛП в кровяное русло, в плазме крови животных, получающих атерогенную диету, возможно появление ЛП, обогащенных гидроперекисями фосфолипидов и ХС. Увеличение содержания ПЛ и других продуктов ПОЛ обнаружено в крови не только животных с гиперхолестеринемией, но и больных атеросклерозом, а также при клинически связанных с ним заболеваниях, в частности диабете.