Судорожные состояния, эпилепсия, глутаматные рецепторы и их антагонисты

Материалы / Биохимические пути в исследовании механизмов психических и нервных болезней / Судорожные состояния, эпилепсия, глутаматные рецепторы и их антагонисты

Страница 1

Биохимические механизмы судорожных состояний и особенно такой болезни, как эпилепсия, принципиально отличаются от описанных выше для шизофрении, депрессий, наркоманий и алкоголизма. Важная роль в индукции синдрома эпилепсии принадлежит глутаминергической системе. Очевидно также значение ГАМК-ергической и эндозепамергической систем.

С глутаминергической трансмиссией тесно связана не только возможность индукции судорожных состояний, но и ряд высших функций ЦНС, таких, например, как память. В этом одна из причин того, что эпилепсия не сводится к судорожному синдрому и сопряжена с рядом сложных изменений психики.

Рецепторы глутаминовой кислоты - образования сложные и неоднородные. Характерно, что раскрытие их структуры и разнообразия было ускорено обнаружением веществ, которые иногда называют возбуждающими нейротоксинами. К ним относится каиновая кислота, квисквалевая кислота

и ряд других соединений, многие из которых имеют общие с глутаматом элементы структуры. Сам по себе глутамат при интрацеребральном введении в определенные зоны мозга может вызывать приступы судорог. Однако каи-нат и квисквалат оказались особенно мощными индукторами судорог и, более того, агентами, способными специфически разрушать нейроны, несущие глутаматные рецепторы.

На глутаматных рецепторах выявлены участки связывания барбитуратов

- агентов, тормозящих их функцию и обладающих соответственно противосудорожной активностью. Один из самых мощных и специфичных блокаторов NMDA_глутаматных рецепторов - 2_амино_7_фосфоногептановая кислота

- предотвращает припадки эпилепсии у экспериментальных животных. Все это заставляет считать изменения глутаминергической трансмиссии одними из узловых в патогенезе эпилептиморфных судорожных состояний.

Поддержкой этой же гипотезы служит обнаружение в плазме крови эпилептиков значительно повышенных уровней антител к белкам глутаматного рецептора. Это используется для диагностики скрытых форм эпилепсии и оценки тяжести заболевания. Подобное явление отражает, по-видимому, снижение функций гематоэнцефалического барьера при развитии эпилепсии, сопровождающееся выходом в периферический кровоток определенных количеств белков рецептора и их фрагментов, и, далее, образованием антител к ним. Возможно, сам патогенез эпилепсии подобен патогенезу аутоиммунных болезней мозга, при которых аутоантитела к белкам мозга служат основным повреждающим фактором. В том, что последняя гипотеза правомочна, убеждают, во-первых, данные о повышенном уровне в плазме крови эпилептиков не только антител к белкам глутаматного рецептора, но и к другим белкам и липидам синаптических мембран мозга, например к белку S_100, а также результаты экспериментов с введением в мозг антител, полученных к различным белковыми и липидным фракциям мозга. Эпилептиформные процессы возникали, в частности, при инъекции антител к некоторым фракциям ганглиозидов.

Другая система, связь которой с судорожными состояниями и эпилепсией весьма вероятна, - ГАМК-ергическая.

Тормозные функции ГАМК-ергической системы носят более универсальный, менее специфический характер, чем функции возбуждающих нейромедиаторных систем. Это отражает, в частности, тот факт, что доля ГАМК-ергических терминалей в мозге является наибольшей. Снижение судорожной готовности и облегчение судорожных состояний установлено при центральном введении ГАМК, а также при периферическом введении его аналогов, способных проходить через гематоэнцефалический барьер. Таков же эффект соединений, тормозящих распад, стимулирующих синтез и обратный захват ГАМК:вальпроата натрия

, а также прогабида,

у-ацетилен-ТАМК

и др.

На рецепторах ГАМК обнаружен барбитурат-связывающий участок. В этом случае в отличие от аналогичного участка на глутаматных рецепторах барбитураты усиливают эффект основного нейромедиатора.

Таким образом, барбитураты проявляют противосудорожное действие, изменяя состояние двух категорий рецепторов: глутаматных, подавляя возбуждающее действие ихлигандов, и ГАМКд-рецепторов, стимулируя их тормозное действие.